Impacto de la exposición a xenoestrógenos sobre las poblaciones de células germinales

Abstract

La exposición a disruptores endocrinos (DE), como el filtro UV Benzofenona-3 (BP3) y el Bisfenol A (BPA), es ubicua debido a su presencia en productos de uso cotidiano y representa una amenaza para la salud reproductiva femenina. La tesis evaluó el impacto de dosis relevantes de BP3, BPA y su mezcla durante períodos críticos del desarrollo sobre la capacidad reproductiva a largo plazo. Se integraron modelos in vivo de exposición prenatal y perinatal, considerando la multiparidad como factor de susceptibilidad diferencial, análisis proteómico y modelos de ovulación in vitro mediante el cultivo de folículos aislados. La exposición dérmica perinatal a BP3 no alteró los parámetros gestacionales maternos, pero produjo subfertilidad temprana en las hijas, evidenciada por un menor número de gestaciones. Esto se asoció con una reducción de la reserva ovárica, caracterizada por una menor cantidad de ovocitos totales y folículos primordiales. La exposición prenatal a BP3, BPA o su mezcla inhibió la ovulación en respuesta a gonadotrofinas específicamente en la descendencia de la segunda gestación, sin afectar a la primera camada. El análisis proteómico reveló un colapso metabólico ovárico, con fallas en la β-oxidación mitocondrial y la proteostasis. Los sistemas de cultivo de folículos aislados mostraron que BP3 y BPA inhiben directamente la ovulación a concentraciones relevantes para la exposición humana. Este efecto se vinculó con un menor crecimiento folicular en respuesta a FSH, probablemente por interferencia con el receptor de estrógenos beta. En conclusión, ambos compuestos comprometen la fertilidad femenina mediante mecanismos exacerbados por la historia reproductiva materna.

Exposure to endocrine disruptors (EDs), such as the UV filter benzophenone-3 (BP3) and bisphenol A (BPA), is ubiquitous because of their presence in everyday consumer products and represents a threat to female reproductive health. This thesis evaluated the impact of relevant doses of BP3, BPA, and their mixture during critical developmental periods on long-term reproductive capacity. In vivo models of prenatal and perinatal exposure were integrated with proteomic analyses and in vitro ovulation models using isolated follicle culture, while considering multiparity as a factor of differential susceptibility. Perinatal dermal exposure to BP3 did not alter maternal gestational parameters but caused early subfertility in female offspring, as evidenced by fewer pregnancies. This was associated with a reduction in the ovarian reserve, characterized by lower numbers of total oocytes and primordial follicles. Prenatal exposure to BP3, BPA, or their mixture inhibited ovulation in response to gonadotropins specifically in offspring from the second pregnancy, without affecting the first litter. Proteomic analysis revealed ovarian metabolic collapse, with impairments in mitochondrial β-oxidation and proteostasis. Isolated follicle culture systems showed that BP3 and BPA directly inhibit ovulation at concentrations relevant to human exposure. This effect was associated with reduced follicular growth in response to FSH, probably through interference with estrogen receptor beta. In conclusion, both compounds compromise female fertility through mechanisms exacerbated by maternal reproductive history.