Uso terapéutico de la formulación vacunal transialidasa-ispa durante la fase crónica de la infección por Trypanosoma cruzi

Abstract

La enfermedad de Chagas (Trypanosoma cruzi) es una causa primordial de miocardiopatía infecciosa. En su fase crónica, la limitada eficacia del benznidazol, la persistencia del parásito y una respuesta inmune desequilibrada conducen al desarrollo de la miocardiopatía chagásica crónica. Frente a esto, esta tesis evaluó estrategias quimioinmunoterapéuticas orientadas al control parasitario y la modulación inmunológica a lo largo de tres etapas consecutivas. En la primera etapa, el binomio BALB/c–Tulahuen cl2 fue el único adecuado para modelar la cronicidad, destacándose la vía intradérmica por su alta supervivencia e infectividad, y la vía oral por inducir daño cardíaco y alteraciones de conducción evaluables. En la segunda etapa, la inmunoterapia con proteína Transialidasa (TS) por vías nasal o subcutánea redujo significativamente la carga parasitaria miocárdica, atenuó el infiltrado inflamatorio y mejoró parámetros electrocardiográficos y biomarcadores séricos de daño y estrés oxidativo. Finalmente, en la tercera etapa, tras comprobar que ciclos cortos de benznidazol rescatan la competencia inmune celular, se evaluó un esquema secuencial que intercaló dosis breves del fármaco con la vacuna (Bz-TS-Bz3). Este protocolo resultó ser la estrategia más eficaz de todas: redujo la carga parasitaria hasta niveles indetectables en algunos animales, normalizó el intervalo QTc, preservó la arquitectura tisular, atenuó anticuerpos patogénicos e indujo una respuesta celular balanceada con linfocitos T efectores regulados por altos niveles de IL-10.

Chagas disease (Trypanosoma cruzi) is a leading cause of infectious cardiomyopathy. In its chronic phase, the limited efficacy of benznidazole, parasite persistence, and an unbalanced immune response lead to the development of chronic Chagasic cardiomyopathy. In this context, this thesis evaluated chemoimmunotherapeutic strategies aimed at parasite control and immune modulation across three consecutive stages. In the first stage, the BALB/c–Tulahuen cl2 pairing was the only one suitable for modeling chronicity, with the intradermal route standing out for its high survival and infectivity, and the oral route for inducing cardiac damage and measurable conduction abnormalities. In the second stage, immunotherapy with trans-sialidase (TS) protein by the nasal or subcutaneous route significantly reduced myocardial parasite load, attenuated the inflammatory infiltrate, and improved electrocardiographic parameters and serum biomarkers of damage and oxidative stress. Finally, in the third stage, after confirming that short benznidazole cycles rescue cellular immune competence, a sequential scheme interspersing brief doses of the drug with the vaccine (Bz-TS-Bz3) was evaluated. This protocol proved to be the most effective strategy of all: it reduced parasite load to undetectable levels in some animals, normalized the QTc interval, preserved tissue architecture, attenuated pathogenic antibodies, and induced a balanced cellular response, with effector T lymphocytes regulated by high IL-10 levels.